مقالات علمی مقالات فارسی

تازه ها در درمان دیابت نوع دو

new1
نوشته شده توسط دکتر افشین عشقی

روشهای رایج کنترل دیابت نوع دو یعنی استفاده از قرصهای خوراکی مرسوم دیابت که یا جلوگیری از جذب قند داشتند یا ترشح انسولین را بالا میبردند و یا افزایش حساسیت به انسولین را ایجاد میکردند در کنار انسولین درمانی تنها راههای بودند و شرکتهای دارویی  در تقریبا ۱۰ سال گذشته ، داروی جدیدی (با مکانیسم متفاوت) را به بازار عرضه نکرده بودند :

 

اما فرضیه ” درمان بر پایه اینکرتین ” دریچه جدیدی در درمان دیابت باز کرد

دو کلاس از داروی اینکرتین موجود می باشد : مهار کننده دی پیتیدیل پیتیداز۴- (DPP-4) و اگونیست های گیرنده پیتید شبیه به گلوکاگن (GLP-1).

هدف نهایی استفاده از این دو کلاس دارویی افزایش GLP-1 می باشد که باعث افزایش ترشح انسولین ,مهار ترشح گلوکاگن و کاهش اشتها می شود.

این امر منجر به بهبود تنظیم تعادل گلوکز می شود.

اگونیست های گیرنده GLP-1 این توانایی را به بیماران می دهند که موفق به کاهش وزن قابل توجهی شوند.در مقابل,مهار کنندهای DPP-4 منجر به افزایش کمی در سطح GLP-1 می شوند.

بنابراین در کاهش وزن بی تاثیرند.

اینکرتین درمانی در حال حاضر یک درمان برای بیماران دیابتی نوع دوم می باشد که بیماریشان با رژیم و ورزش تنها ,قابل کنترل نیست.

 

متفورمین معمولا اولین داروی ضد دیابتی است که به بیماران دیابتی نوع دومی که نتوانسته اند قندشان را با تغییر در رژِیم غذایی و سبک زندگی کنترل کنند تجویز می شود.این دارو از نیمه دوم قرن بیستم مرتبا مورد مورد استفاده قرار گرفته است.متفورمین تاثیر انسولین را بر کاهش قند خون اضافی در حالت ناشتا و بعد غذا را بهبود می بخشد.

همچنین استفاده ازاین دارو به تنهایی یا به صورت ترکیبی با سایر داروهای ضد دیابت می تواند موثر باشد.

سولفونیل اوره باعث افزایش ترشح انسولین می شود و ممکن است که حساسیت سلول های لوزالمعده را به گلوکز افزایش دهد.با این حال,بیمارانی که از سولفونیل اوره استفاده می کنند ریسک هیپو گلیسیمی بالایی دارند که از عوارض جانبی شدید مربوط به این دارو می باشد.اگر چه سالها سولفونیل اوره داروی انتخابی اولیه برای دیابتی ها بود ,امروزه متفورمین جایگزین این دارو شده است که یافته ها نشان می دهد متفورمین برای بیماران چاق مفید تر است.

TZDs اولین بار در اواسط سال ۱۹۹۰ برای درمان بیماران مبتلا به دیابت نوع دوم در دسترس بیماران قرار گرفت.این دارو حساسیت به انسولین را در عضلات اسکلتی ,بافت چربی و کبد افزایش می دهد که همه این موارد منجر به افزایش سوخت و ساز بدن , افزایش جذب قند خون و کاهش قند تولیدی کبد می شود.

انزیم گلوکوزیداز در بافت پوششی روده کوچک واقع شده است و برای هضم غذا و جذب نشاسته و دی ساکارید ها مورد نیاز است .مهار کننده های گلوکوزیداز برای اولین بار در اواسط سال ۱۹۹۰ تایید شد.انها در جذب کربوهیدرات های هضم شده از طریق روده کوچک تاخیر می اندازند و در کل باعث کاهش قند بعد از غذا و سطح انسولین می شوند.

 

اگر بیماران موفق به کنترل قند خون خود با داروهای فوق نشوند ,انسولین درمانی معمولا انتخاب بعدی برای جبران کمبود هورمون طبیعی انسولین می باشد.انسولین های طولانی اثر ارجح ترند زیرا طول دوره زمانی موثر ان به اندازه کافی بلند هست که تا ۲۴ ساعت انسولین پایه بدن را پوشش دهد.

اگر چه درمان های کنونی , نشان داده باعث بهبود کنترل قند خون به طور کلی می شود , ولی در اکثر اوقات آنها در هایپرگلیسمی بعد از صرف غذا موثر نیستند.استفاده از انسولینهای کوتاه اثر در این مرحله در کنار انسولینهای پایه ، الزامی است.

علاوه بر این سولفونیل اوره , TZDs و انسولین با افزایش وزن همراه اند ,که مساله مهمی برای بیماران مبتلا به دیابت نوع دوم می باشد.

و بالاخره همانطوریکه در بالا ذکر شد اخیرا درمان با پایه اینکرتین معرفی شده است.این دارو در حال حاظر به بیمارانی توصیه می شود که سطح HbA1c خونشان با تغییر در سبک زندگی کنترل نشده باقی مانده و در کسانی که درمان بر پایه متفورمین تنها در انها کافی نیست.

 

مکانیسم عملکرد اینکرتین

تنظیمات غیرعادی انسولین و گلوکاگن در سلول های جزایر لانگرهانس بیماران دیابتی نوع دوم منجر به اختلال در متابولیسم کربوهیدراتها و چربی ها می شود.ا

استفاده از اینکرتین بر روی هورمون هایی که در حین جذب مواد مغذی ازاد می شوند تاثیر می گذارد و باعث افزایش ترشح انسولین می شود.تاثیرات اینکرتین بر اساس مشاهدات انجام شده این است که وقتی ماده قندی خورده می شود و به دنبال ان قند وریدی تولید می شود انسولین بیشتر و قابل توجهی ترشح می شود.

تاثیرات اینکرتین باعث کمک به تنظیم سطح قند خون بعد غذا می شود و ۵۰ تا ۷۰ درصد ترشح انسولین را بعد از مصرف گلوکز خوراکی افزایش می دهد.

دو پیتید مهمی که باعث تاثیرات اینکرتین می شوند GLP-1 و پیتید وابسته به گلوکز انسولین (GIP) می باشند.

دو نقش عملکردی اینکرتین در نرمال کردن ترشح گلوکاگن می باشد اما در دیابت تنها GLP-1 باعث افزایش انسولین القا شده توسط گلوکز می شود.

GLP-1 تولید شده در سلولهای  L  عمدتا در ناحیه انتهایی روده کوچک و کولون یافت می شود.این ماده باعث تحریک ترشح انسولین القا شده توسط گلوکز ,مهار ترشح گلوکاگن که وابسته به گلوکز است,کاهش اشتها و تاخیر در تخلیه معده می شود .

بنابراین,این دارو تعادل گلوکز را تنظیم می کند.همچنین دیده شده است GLP-1 باعث افزایش حس سیری و کم کردن مصرف غذا می شود که این عوامل در کل باعث کنترل وزن بدن می شود.

GIP توسط سلولهای ابتدایی k دوازدهه و ژژنوم ترشح میشوند.این ماده بیو سنتز و ترشح انسولین وابسطه به گلوکز را تحریک می کند.

مدت کوتاهی پس از ترشح , GIP و GLP-1 تحت متابولیسمی سریع به وسیله انزیم DPP-4 غیر فعال می شوند .

این امر دسترسی به GIPوGLP-1 برای عملکرد در سلولهای جزایر لانگر هاس و سایر ارگانها را می کاهد.

تاثیرات دارو در درمان بر پایه اینکرتین از طریق تقلید یا افزایش فعالیت GLP-1می باشد.

مهار کننده های DPP-4سطوح اینکرتین را به وسیله مهار ترخیص اینکرتین افزایش می دهند و اگونیستهای گیرنده GLP1 تاثیر اینکرتین را تکرار می کنند.

 

مهار کننده های DPP-4

مهار کننده های DPP-4 به صورت خوراکی مصرف می شوند.انها فعالیت DDP-4 را مسدود می کنند و در نتیجه از متابولیسم GLP-1جلوگیری می کنند و سطوح ازاد GLP-1 را افزایش می دهند.

همانطور که GLP-1ترشح انسولین را درهنگام غذا خوردن افزایش می دهد ,گزارش شده که مهار کننده های DPP-4 باعث کاهش ۰/۵تا ۱% مقدار HbA1c می شود.

همچنین مهار کننده های DPP-4 منجر به کاهش اشتها و کاهش تخلیه معده می شوند و باعث علایم هیپوگلیسسیمی یا افزایش وزن نمی شوند.

عوارض جانبی شایع مهار کننده های DPP-4 شامل عفونت های تنفسی و سردرد می باشد.

مهار کننده های DPP-4 تایید شده

چهار مهار کننده DPP-4 برای درمان دیابت نوع دوم تایید شده اند.داده های بالینی در هر جا به شکل قابل ملاحظه ای برسی شدند.. سیتاگلیپتین اولین مهار کننده DPP-4 تایید شده بود که مجوز ارایه به بازارش را در سال ۲۰۰۷ کسب کرد.

این دارو در ترکیب با متفورمین باعث کاهش ۰٫۶۷% سطح HbA1c و کاهش کمی در وزن می شود. پس از ازمایشات بالینی موفق دوز ۱۰۰ میلی گرم به عنوان دوز مناسب انتخاب شد.

سیتاگلیپیتین به صورت روزانه وخوراکی می باشد که همراه غذا یا تنها مورد استفاده قرار می گیرد.

پس از ان ویلداگلیپتین{گالووس,نوارتیس} در سال ۲۰۰۷ برای استفاده به صورت ترکیبی با متفورمین,سولفونیل اوره,یا TZDs در اروپا تایید شد.

ساکساگلیپتین {انگلیزا,بیسترول میرس و استرازنکا}در سال ۲۰۰۹ تایید شد.اثر بخشی قابل مقایسه ای از ان به صورت ترکیبی با متفورمین و TZDs نشان داده شد به طور کلی ساکساگلیپتین تاثیری روی وزن ندارد.

در سال ۲۰۱۱ ,لیناگلیپتین به عنوان دارویی اختصاصی یا ترکیبی با سایر دارو ها برای دیابت نوع دوم تایید شد.

 

 اگونیست های گیرنده GLP-1

با تقلید اثرات GLP1 ,اگونیست های گیرنده GLP-1 گلوکاگن را مهار می کنند و ترشح انسولین وابسطه به گلوکز را تحریک می کنند ,سرعت تخلیه غذا را از معده کاهش می دهند و اشتها را کم می کند.

اگونیست های GLP-1 که به صورت تزریق زیر پوستی تجویز می شود {SC}یک جایگزین خوب برای انسولین درمانی در بیمارانی هست که نتوانسته اند قند خون خود را با داروهای خوراکی کنترل کنند.

این ترکیب درمانی در کنترل قند خون توام با کاهش وزن موثر می باشد.

عوامل مجاز فرموله شده و داخل یک سرنگ نوع قلمی ریخته می شود و یک یا دو بار در روز به فرد تزریق می شود.داروهای با نیمه عمر بالاتر نیاز به تعداد تزریق کمتری دارند و در توسعه بالینی می باشند.عوارض جانبی اصلی اگونیستهای گیرنده GLP-1 مشکلات گوارشی همچون داشتن حالت تهوع می باشد.

تایید اگونیستهای گیرنده GLP-1

دو اگونیست گیرنده GLP-1 برای درمان دیابت نوع دوم تایید شده است یعنی اکسناتید و لیراگلوتید.

 

کاربردهای فعلی اینکرتین درمانی

اینکرتین درمانی دارای طیف وسیعی از فواید درمانی برای بیماران دیابتی نوع دوم می باشد,که شامل بهبود کارکرد سلولهای ,تحریک ترشح انسولین و جلوگیری از ترشح گلوکاگن می باشد.علاوه بر این نشان داده شده که اینکرتین درمانی اشتها را کاهش می دهد که این امر باعث می شود که وزن بیماران دیابتی نوع دوم ثبات داشته باشد و یا باعث ارتقای کاهش وزن در این بیماران شود.

شیوه های مختلف اینکرتین درمانی طی ۵ سال گذشته مورد ازمایش و تایید قرار گرفته است و نتیجه این است که الگوریتم درمانی این روش به صورت ترکیب الگوریتم های مهار کننده های DPP-4 و اگونیستهای گیرنده GLP-1 می باشد.به خاطر اینکه اینکرتین باعث ثبات یا کاهش وزن می گردد می توان به راحتی ان را با سایر داروهای درمانی مرسوم ترکیب کرد.این مواد امروزه نقش مهمی را مدیریت درمانی زودهنگام دیابت نوع دوم دارند..

 

علاوه بر روشهای تلفیقی اینکرتین ,یک روش درمانی مهم و جدید دیگر مهار منتقل کننده های سدیم-گلوکز ۲ می باشد.

SGLT-2 در کلیه واقع شده است و نقش مهمی در کنترل بازجذب گلوکز دارد.مهار SGLT-2 باعث مهار این بازجذب گلوکز می گردد.بنابراین این روش پتانسیل این را دارد که قند خون بالا را در بیماران دیابتی نوع دوم کاهش دهد.

تجزیه و تحلیل های اخیر از کارازمایی های تصادفی ما را به این نتیجه رساند که در حالی که درمان با داپاگلیفلوزین به طرز قابل توجهی باعث کاهش HbA1c وقند خون ناشتا می گردد ولی ریسک تکرر ادرار و عغونت ادراری را بالا می برد.تعداد مهارکننده های SGLT-2 امروزه برای درمان دیابت نوع دوم در حال توسعه می باشد.

 

ایمنی اینکرتین درمانی

 التهاب حاد لوزالمعده

بیماران دیابتی نوع دوم به طور قابل توجهی دارای نرخ بالایی از التهابات حاد لوزالمعده در مقایسه با عموم مردم می باشند.{۹۷}.همچنین ,بسیاری از فاکتورهای ریسک و عوامل مستعد کننده برای التهابات حاد لوزالمعده شناخته شده اند,و یافته ایم که طیف وسیعی از داروها باعث پیشرفت این عوامل می گردد.{۹۸}بنابراین , این امر که شاید عوارض التهابی لوزالمعد در بیماران دیابتی نوع دومی که اینکرتین درمانی می کنند تعجب اور نباشد.داده های جمع اوری شده از سیستمهای نظارتی ایمنی داروها و تجزیه و تحلیل های حاصل از کارازمایی های بالینی نشان می دهد که نرخ التهاب لوزالمعده برای سیتاگلیپتین و اکسناتید در مقایسه با داروهای ضد دیابتی دیگر زیاد نیست.{۹۹-۱۰۱}داده هایی که برنامه های کارازمایی بالینی شرکت LEAD ارایه داده نشان می دهد که درمان با لیراگلوتید ممکن است که نرخ کمی از التهاب حاد لوزالمعده داشته باشد ,ولی تعداد گزارشهای بیماران برای یک نتیجه گیری روشن در مورد التهابات حاد لوزالمعده در موارد دیده شده کافی نمی باشد.{۱۰۲}.

در دستورالعملهای FDA گفته شده :لازم است که تولید کنندگان لیراگلوتید ,اکسناتید و سیتاگلیپتین  این نکته  را که این داروها ممکن است باعث افزایش ریسک التهاب لوزالمعده شوند بر روی لیبل محصول ذکر کنند .

برای نمونه ,تمام بیماران باید تحت نظارت دقیق در مورد علایم و نشانه های التهاب لوزالمعده طی دوره درمان باشند و این دارو ها باید در بیماران با سابقه التهابات لوزالمعده با احتیاط مصرف شود.

 

نتیجه گیری

اینکرتین درمانی به عنوان یک اپشن درمانی مهم برای بیمارانی می باشد که دیابت نوع دوم دارند.این دارو ممکن است به صورت تنها یا به صورت ترکیبی با متفورمین, TZDsویا سولفونیل اوره به عنوان الگوریتم درمان توصیه شود.

اگونیست های گیرده GLP-1 ممکن است برای استفاده در کسانی که به تازگی بیماری گرفته اند و هنوز کارکرد سلولهای بتای انها از بین نرفته بسیار مفید باشد.

البته هر دو عامل مهار کننده DPP-4 و اگونیست های گیرده GLP-1 در کاهش سطح HbA1c بدون اینکه افزایش وزنی رخ دهد در بیماران دیابتی نوع دوم موثرند .

اگونیست های گیرده GLP-1 تاثیرات مفید بیشتری در کاهش وزن دارند.از دیگر پتانسیل های اینکرتین درمانی ترکیب ان با روش انسولین پایه در بیمارانی که دیابت دارند, می باشد ,که می تواند با مکانیسم های عملکردی متمایز خود باعث تکامل روش درمانی گردد.درمانهای بر پایه GLP-1 قند بعد از غذا را کاهش می دهد و روش انسولین پایه سطح قند ناشتا را پایین می اورد.پیش دیابتی ها یک مشکل قابل و رو به رشد می باشند که باید به صورت جامع تری تحت اعمال بالینی قرار گیرند.

جلوگیری از پیشرفت بیماری وتبدیل ان به دیابت نوع دوم مزایای بالینی , اقتصادی ودارویی قابل توجهی دارد.اگر چه اصلاح سبک زندگی با تغذیه و ورزش کردن برای کاهش ریسک پیشرفت بیماری دیابت نوع دوم موثر می باشد ولی این امر که این تغییرات سبک زندگی در دراز مدت حفظ شود برای بیماران سخت می باشد.بنابراین درمان دارویی ممکن است که در اینده برای این بیماران توصیه شود.

 

درباره نویسنده

دکتر افشین عشقی

دکتر افشین عشقی کار خود را در زمینه معالجه بیماران دیابتی در سال ...

دیدگاهتان را بنویسید